Иван III, по примеру своих предков, составил завещание, в котором поделил свои владения между своими пятью сыновьями. По форме это завещание было похоже на старые княжеские душевные грамоты, но по сути своей оно окончательно устанавливало новый порядок единодержавия в Московском государстве. Старшего своего сына Василия Иван III делал прямо государем над братьями и ему одному давал державные права. Василий получил один 66 городов, а четверо его братьев — только тридцать, и притом мелких. Василий один имел право бить монету, сноситься с другими государствами; он наследовал все выморочные уделы бездетных родственников; только его детям принадлежало великое княжение, от которого отказались заранее его братья. Таким образом Василий был государем, а его братья и прочая родня — подданными. Такова основная мысль завещания Ивана III.
Василий III наследовал властолюбие своего отца, но не имел его талантов. Вся его деятельность была продолжением того, что делал его отец. Чего не успел довершить Иван III, то доканчивал Василий. Покорив Новгород, Иван оставил прежнее самоуправление в Пскове. Внутренняя жизнь Пскова не давала тогда поводов к вмешательству в его дела. Во Пскове не было внутренних усобиц. Находясь на окраине Русской земли, в постоянном страхе от литвы и немцев, Псков крепко держался Москвы, был ей послушен и всегда имел у себя, вместо самостоятельного князя, московского наместника. При таких условиях псковское вече не могло сохранить за собой прежнего самостоятельного политического значения; оно стало органом местного самоуправления под главенством московского государя. Однако послушание псковичей великому князю не обеспечивало их от притеснений со стороны московских наместников. Псковичи жаловались на своих "князей" в Москву, а наместники жаловались на псковичей. В 1510 г., после одной из таких ссор, Василий III уничтожил вече во Пскове, взял в Москву вечевой колокол и вывел из Пскова на жительство в московские волости 300 семей псковичей, а на их место прислал столько же семей из московских городов. Псков не оказал великому князю никакого сопротивления: псковичи только слезами оплакивали потерю своей вековой вольности и жаловались, что город их поруган и разорен, "а псковичи бедные не ведали правды московские".
То же было и с Рязанью. Иван III, овладев одной половиной Рязани, другую оставил за малолетним рязанским князем Иваном, но управлял Рязанью за него, как его дед. Московская опека продолжалась и при Василии III. Однако, возмужав, рязанский князь стал тяготиться зависимостью от Москвы и мечтать о самостоятельности. Заметив это, Василий арестовал князя Ивана, а его волость присоединил к Москве (1517). Как и во Пскове, рязанцев толпами выводили в московские волости, а на их место селили москвичей. Такой "вывод" из покоренных земель делали для того, чтобы уничтожить в них возможность восстаний и отпадении от Москвы.
Наконец, оставались еще князья Северной земли, перешедшие к Ивану III от литовского великого князя со своими волостями. Василий III, воспользовавшись их распрями, выгнал этих князей из их городов и взял их владения к Москве (1523). Таким образом, все так называемые "уделы" были упразднены, и в Московском государстве остались только простые служилые князья, которые в своих вотчинах не имели уже никаких державных прав и служили великому князю, как простые бояре.
Внешняя политика Василия была продолжением политики предшествующего княжения. Москва по-прежнему притягивала к себе выходцев из Литвы (князья Глинские), а Литва, как и ранее, не могла примириться с уходом князей из литовского подданства. Дважды вспыхивала война между Василием III и литовским великим князем Сигизмундом Казимировичем. Василий III овладел в 1514 г. Смоленском, имевшим важное военное значение. Как ни старались литовцы, эта крепость осталась в московских руках, и Литва была вынуждена заключить (в 1522 г.) перемирие с уступкой Смоленска Москве до "вечного мира" или "докончания". Но этого "докончания" так и не было достигнуто в течение более чем столетия, ибо Литва и Москва никак не могли размежевать между собой спорные промежуточные между ними русские волости.
Татарские отношения после падения Золотой Орды не стали легче для Москвы. Дружба с Крымом при Василии III прекратилась, а влияние Москвы в Казани не было прочно. И со стороны Крыма, и со стороны Казани на русские области совершались постоянные набеги. На южных границах Московского государства грабили крымцы; в местах нижегородских, костромских и галицких — казанские татары и подчиненная им мордва и черемиса. От татарской и черемисской "войны" русские люди не могли жить спокойно у себя дома и не имели возможности колонизовать ни плодородной черноземной полосы на юге от Оки (так называемого "дикого поля"), ни лесных пространств за Волгой по рр. Унже и Ветлуге. Вся восточная и южная окраина государства была в постоянном страхе татарских набегов. Мало того, если татарам удавалось не встретить на границах Руси московской сторожевой рати, они устремлялись в центральные русские волости и добирались даже до самой Москвы. Василию III оставалось только сторожить свои границы и при случае вмешиваться во внутренние дела татар и укреплять среди них свое влияние. В Казани это и удавалось. Крым же, к сожалению, был так далек от Москвы, что нельзя было хорошо следить за крымцами и влиять на них. Московское правительство ограничивалось тем, что посылало в Крым посольство с "поминками", т. е. подарками, которыми думало задобрить и замирить врага; а в то же время ежегодно летом на южной границе государства (шедшей по берегу средней Оки и потому называвшейся тогда "берегом") ставились войска, чтобы стеречь "берег" от внезапных набегов. Сверх того, в наиболее опасных местах строили на Оке и за Окой недоступные для татар каменные крепости (Калуга, Тула, Зарайск) и помещали в них войска.
Василий III был женат на Соломонии из боярского рода Сабуровых и не имел детей. Он, однако, никак не хотел оставить великого княжения своим братьям (Юрию и Андрею), так как, по его мнению, они и своих уделов не умели устроить. Поэтому, с разрешения митрополита (Даниила), он заставил свою жену постричься в монахини (с именем Софьи) и отправил ее на житье в Суздальский женский Покровский монастырь. Сам же женился вторично, взяв за себя княжну Елену Васильевну Глинскую, из рода литовских выходцев. В этом браке у него было два сына, Иван и Юрий. Старшему из них было всего 3 года, когда Василий III заболел случайным нарывом и умер, не дожив до 60 лет.